Создание органоидов ХОБЛ для изучения хозяина

Nature Communications, том 13, номер статьи: 7635 (2022) Цитировать эту статью

3734 Доступа

1 Цитаты

25 Альтметрика

Подробности о метриках

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется ограничением скорости воздушного потока и инфекционными обострениями, однако модельные системы in vitro для изучения взаимодействия хозяина и возбудителя на индивидуальном уровне отсутствуют. Здесь мы описываем создание носоглоточных и бронхиальных органоидов у здоровых людей и ХОБЛ, которые воспроизводят заболевание на индивидуальном уровне. В отличие от здоровых органоидов, в органоидах ХОБЛ наблюдалась гиперплазия бокаловидных клеток и снижение частоты сокращений ресничек, что является отличительными чертами заболевания. Транскриптомика одиночных клеток обнаружила доказательства изменения траекторий клеточной дифференцировки в органоидах ХОБЛ. Инфекция SARS-CoV-2 органоидов ХОБЛ выявила более продуктивную репликацию в бронхах, ключевом месте инфекции при тяжелом течении COVID-19. Вирусное и бактериальное воздействие органоидов вызывало более сильные провоспалительные реакции в органоидах ХОБЛ. Таким образом, мы представляем органоидную модель, которая воспроизводит физиологическую микросреду легких in vivo на индивидуальном уровне и пригодна для изучения взаимодействия хозяина и патогена и возникающих инфекционных заболеваний.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — хроническое воспалительное респираторное заболевание с высокой глобальной заболеваемостью и смертностью1. Он характеризуется развитием прогрессирующего необратимого ограничения воздушного потока, гетерогенными эндофенотипами и различным течением заболевания у отдельных пациентов2,3. Пациенты страдают от стойких и прогрессирующих респираторных симптомов, нарушения функции легких, структурных легочных аномалий и обострений4. Пациенты с ХОБЛ также демонстрируют более высокую распространенность развития сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, которые связаны с худшими клиническими исходами и более высоким риском смертности5. Поскольку в настоящее время широко признана сложность и гетерогенность ХОБЛ у отдельных пациентов, исследования на клеточном уровне остаются весьма сложными из-за отсутствия подходящих экспериментальных моделей, которые воспроизводят заболевание на индивидуальном уровне6,7. Модели на мелких животных, включая мышей, морских свинок и кроликов, использовались для изучения ХОБЛ, однако они не могут воспроизвести генетику и эпигенетику заболеваний человека, требуют индуцирования ХОБЛ и после установления не обязательно имитируют весь клинический спектр наблюдаемых эндофенотипов. у отдельных пациентов8,9. Поэтому создание клеточных моделей следующего поколения, которые преодолевают такие ограничения и учитывают индивидуальные различия, будет иметь решающее значение для лучшего понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе реакции на инфекцию и лечение на индивидуальном уровне при ХОБЛ, что позволит применять лабораторную прецизионную медицину.

Для облегчения таких персонализированных исследований первостепенное значение имеет разработка легкодоступных моделей in vitro, которые воспроизводят микроокружение дыхательных путей при ХОБЛ на индивидуальном уровне. На сегодняшний день по-прежнему не хватает подходящих экспериментальных моделей для изучения взаимодействия хозяин-возбудитель при ХОБЛ. За последнее десятилетие мы стали свидетелями значительных успехов в создании органоидов, полученных из стволовых клеток, которые включают в себя несколько типов клеток в трехмерной архитектуре10. Органоиды представляют собой лабораторный инструмент для воссоздания тканеспецифичных функциональных характеристик соответствующего органа и облегчают изучение взаимодействия хозяина и патогена. Органоидные модели легких человека, воспроизводящие эпителиальную организацию соответствующей анатомической области, были успешно созданы из назальных11,12, бронхиальных13 и альвеолярных тканей14,15 с использованием взрослых или плюрипотентных стволовых клеток в качестве исходных материалов16,17,18. Органоиды легких использовались для изучения рака легких13,19 и муковисцидоза13, а также для оценки инфекций, включая респираторно-синцитиальный вирус (РСВ)13, энтеровирус20, криптоспоридий21, грипп22,23 и недавно выявленный коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). 24,25,26. Клинические и эпидемиологические данные показывают, что ХОБЛ связана с тяжелыми исходами COVID-19, включая более высокий риск госпитализации и смерти, хотя движущие механизмы отсутствуют27,28,29,30,31,32,33,34.