Крест

Nature Communications, том 14, номер статьи: 798 (2023) Цитировать эту статью

4051 Доступов

56 Альтметрика

Подробности о метриках

Респираторно-синцитиальный вирус (RSV), метапневмовирус человека (HMPV) и вирус парагриппа человека первого (HPIV1) и третьего (HPIV3) типов могут вызывать тяжелое заболевание и смерть у пациентов с ослабленным иммунитетом, пожилых людей и людей с основным заболеванием легких. Существуют защитные моноклональные антитела против РСВ, но клиническое применение ограничено группами младенцев высокого риска. Следовательно, возможности лечения этих вирусов у уязвимых групп пациентов в настоящее время ограничены. Здесь мы представляем открытие, характеристику in vitro и тестирование эффективности in vivo двух перекрестно-нейтрализующих моноклональных антител, одно из которых нацелено как на HPIV3, так и на HPIV1, а другое - на RSV и HMPV. Антитело 3×1 способно воздействовать на несколько вирусов парагриппа; Антитело MxR имеет общие характеристики с другими ранее описанными моноклональными антителами, которые способны нейтрализовать как RSV, так и HMPV. С помощью криоэлектронной микроскопии этих антител в комплексе с их антигенами мы получили структуры с разрешением 3,62 Å для 3 × 1, связанного с HPIV3, и с разрешением 2,24 Å для MxR, связанного с RSV, что обеспечивает структурную основу для связывания и нейтрализации in vitro. Вместе коктейль из 3 × 1 и MxR может иметь клиническую ценность для обеспечения широкой защиты от четырех респираторных вирусов, которые вызывают значительную заболеваемость и смертность у лиц из группы риска.

Респираторные вирусы являются основной причиной смертности во всем мире: в 2015 году, по оценкам, погибло 2,7 миллиона человек1. Хотя вакцина для предотвращения заражения RSV может появиться на горизонте2,3, защитные вакцины против HMPV, HPIV3 и HPIV1 пока клинически недоступны. Даже если бы против этих четырех респираторных вирусов существовали защитные вакцины, вакцинация лиц с сильным иммунодефицитом редко обеспечивает защитный иммунитет. Кроме того, вакцинация перед иммуноабляционной терапией часто неэффективна или быстро ослабевает, не обеспечивая долговременной защиты4,5,6. В совокупности RSV, HMPV, HPIV1 и HPIV3 представляют серьезную угрозу для пациентов с ослабленным иммунитетом и до пандемии COVID-19 были ответственны за большинство вирусных инфекций нижних дыхательных путей у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток7,8. У взрослых с другими факторами риска бремя заболеваний, вызванных ВПЧ и вирусами парагриппа, также сопоставимо с РСВ9,10. Кроме того, за исключением риновирусов, RSV, HMPV и вирусы парагриппа также в совокупности составляют большую часть респираторных вирусов, выявленных у госпитализированных взрослых до 2020 года11,12.

Хотя стратегии смягчения последствий во время пандемии COVID-19, такие как ношение масок, социальное дистанцирование и карантин, привели к снижению случаев заражения другими респираторными вирусами в сезоны простуды и гриппа 2020–2021 гг., случаи РСВ, ВПЧ и ВПЧ начинают снижаться. снова всплеск, и ожидается, что в ближайшие несколько лет они вернутся к допандемическому уровню циркуляции9,10. Фактически модели прогнозируют крупные будущие вспышки респираторных вирусов, не относящихся к SARS-CoV-2, из-за увеличения численности восприимчивого населения после периода снижения распространения13. Кроме того, поскольку эндемичные респираторные вирусы имеют тенденцию циркулировать сезонно, могут возникать коинфекции более чем одним респираторным вирусом, что связано с худшими исходами среди уязвимых групп населения14,15,16.

Введение нейтрализующих моноклональных антител (мАт) обеспечивает эффективную альтернативу вакцинации для защиты от вирусных инфекций. Хотя моноклональные антитела к РСВ паливизумаб получили одобрение FDA в 1998 году в качестве профилактики у младенцев из группы высокого риска17, они по-прежнему относительно не используются у детей старшего возраста с ослабленным иммунитетом или взрослых. С момента одобрения паливизумаба еще более мощные моноклональные антитела против РСВ прошли клинические испытания с основной целью заменить паливизумаб в качестве стандарта профилактической терапии у младенцев из группы высокого риска. Такое внимание частично обусловлено тем, что RSV вызывает до 80% бронхиолитов у младенцев18,19. Однако у взрослых с ослабленным иммунитетом ландшафт респираторных вирусов гораздо более неоднороден7,8. Таким образом, эффективная стратегия снижения общего бремени широкого спектра инфекций нижних дыхательных путей у взрослых из группы риска и пациентов с ослабленным иммунитетом должна основываться на одновременном воздействии на несколько вирусов, а не на один вирус. Несмотря на успехи в исследованиях по профилактике RSV, роль пассивной иммунизации против других респираторных вирусов остается плохо определенной, и в настоящее время в клинике не доступны моноклональные антитела, которые могли бы предотвратить инфекцию HMPV, HPIV1 или HPIV3.